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Associacao Brasileira de Hematologia, Hemoterapia e Terapia Celular Consensus on genetically modified cells. VII. Present and future of technologies for production of CAR cell therapies.

ABSTRACT: Chimeric Antigen Receptor T (CAR-T) cells are certainly an important therapy for patients with relapsed and/or refractory hematologic malignancies. Currently, there are five CAR-T cell products approved by the FDA but several research groups and/or biopharmaceutical companies are encouraged to develop new products based on CAR cells using T or other cell types. Production of CAR cells requires intensive work from the basic, pre-clinical to translational levels, aiming to overcome technical difficulties and failure in the production. At least five key common steps are needed for the manipulation of T-lymphocytes (or other cells), such as: cell type selection, activation, gene delivery, cell expansion and final product formulation. However, reproducible manufacturing of high-quality clinical-grade CAR cell products is still required to apply this technology to a greater number of patients. This chapter will discuss the present and future development of new CAR designs that are safer and more effective to improve this therapy, achieving more selective killing of malignant cells and less toxicity to be applied in the clinical setting.

SUBMITTER: Ramos RN

PROVIDER: S-EPMC8606694 | biostudies-literature |

REPOSITORIES: biostudies-literature

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Project description:Introdução A transfusão de plasma convalescente tem sido utilizada como terapêutica alternativa no tratamento de COVID19 nos últimos meses. Avaliamos o impacto dos anticorpos neutralizantes produzidos pelos pacientes e dos anticorpos presentes nas unidades transfundidas na redução da carga viral em pacientes em tratamento hospitalar de COVID19. Materiais e métodos Foram avaliados consecutivamente 29 pacientes admitidos para tratamento hospitalar de COVID19 em um único centro. Doses de 300 a 600 ml de plasma convalescente foram administradas ao longo de 2 dias. Foram coletados swabs nasais a cada 48 h a partir do D0 (dia de transfusão de plasma convalescente) até a alta hospitalar, a fim de determinar a carga viral por digital droplet PCR (ddPCR) dos alvos N1 e N2 do gene N (nucleocapsídeo) para análise de redução de carga viral, sendo considerado o número de cópias virais por 1000 células presente na amostra. Mensuramos os títulos de anticorpos neutralizantes (cytopathic effect-based virus neutralization test -SARS-CoV-2 GenBank MT126808.1) dos pacientes (NAbsP) antes da transfusão (D0) e títulos de anticorpos neutralizantes das unidades de plasma transfundidas (NAbsT). Para análise de associação entre NAbsP e redução de carga viral, os pacientes foram divididos em dois grupos de acordo com o status de NAbsP no D0: título de NabsP inferior a 80 e título de NabsP igual ou superior a 80. Para esta análise, foi utilizado o teste de Mann-Whitney . Para verificar a associação entre NAbsT e redução de carga viral, os pacientes foram divididos em três grupos: aqueles que receberam transfusão de plasma convalescente com título de NAbsT até 160, título de NAbsT entre 160-640 e NAbsT superior a 640. Para esta análise, foi utilizado o teste de Kruskall-Wallis. Resultados Pacientes com baixos títulos de neutralizantes à admissão (NAbsP inferior a 80) apresentaram redução de carga viral significativamente maior (p=0,009) que pacientes com NAbsP igual ou superior a 80. Com relação ao impacto da transfusão de plasma, observou-se que quanto maior o título de anticorpos neutralizantes transfundidos maior foi a redução da carga viral; porém, tal achado não apresentou significância estatística (p = 0,528). Discussão O combate e eliminação da viremia através dos anticorpos neutralizantes presentes no plasma convalescente compreende uma das justificativas da sua aplicação como terapia alternativa para COVID19. Contudo, estudos prévios demonstraram resultados contraditórios em relação ao seu impacto no clearance viral. Na presente casuística, pacientes com baixos títulos de anticorpos neutralizantes apresentaram maior redução de carga viral após a transfusão de plasma convalescente do que pacientes com altos títulos. Pacientes que já apresentavam títulos elevados de neutralizantes parecem não se beneficiar da transfusão de plasma no que se refere à redução de carga viral. A estratificação dos pacientes de acordo com os níveis basais de anticorpos neutralizantes parece ser um ponto importante a ser discutido no tratamento de COVID19 com plasma convalescente e fornece uma explicação plausível para os resultados controversos previamente observados.

Project description:Introdução Há evidências da associação da gravidade da COVID-19 com níveis séricos elevados da interleucina-18 (IL-18), as variantes genéticas desta citocina podem influenciar sua expressão e níveis séricos, contribuindo para a gravidade da COVID-19, há poucos estudos que correlacionam os polimorfismos genéticos da IL-18 com a gravidade desta doença, por isso buscamos contribuir para a compreensão da heterogeneidade clínica e desfecho em uma amostra da população brasileira de pacientes com COVID-19. Objetivo Avaliar a associação dos polimorfismos no gene da IL-18 com a gravidade clínica e desfecho da COVID-19 em uma amostra do estado do Paraná (PR). Método O estudo incluiu 158 pacientes de ambos os sexos, que recorreram ao serviço de atendimento hospitalar no período de junho a novembro de 2020 e que testaram positivo para SARS-CoV-2/RT-PCR+. Foram incluídos pacientes advindos da Universidade Estadual do Centro Oeste (UNICENTRO) de Guarapuava; da Universidade Estadual de Londrina (UEL) em Londrina e da Pontifícia Universidade Católica do Paraná (PUCPR) em Curitiba. As análises moleculares foram realizadas no Instituto para Pesquisa do Câncer (IPEC) de Guarapuava - PR. A coorte foi composta por 3 grupos e a estratificação dos casos foi feita por gravidade, conforme critérios estabelecidos pela Organização Mundial da Saúde. Resultados Avaliamos as variantes da IL-18 associados a gravidade da COVID-19 (casos leves x casos moderados e graves) e obtivemos os seguintes polimorfismos: rs360721 (alelos: C/G /freq: 0.22/ OR 1.603 (0.849; -3.026)/p: 0.1456), rs549908 (alelos: G/T /freq: 0.22/ OR 1.285 (0.6617; -2.496)/p: 0.4588), rs45497197 (alelos: T/C /freq: 0.01/ OR 0.2173 (0.01918; -2.463)/p: 0.2179), rs147751347 (alelos: T/G /freq: 0.02/ OR 1.532 (0.3591; -6.539)/p: 0.5643), rs141025779 (alelos: A/G / freq: 0.02/ OR 1.657 (0.3826; - 7.178)/ p: 0.4994), rs4988359 (alelos: C/T / freq: 0.14 / OR 1.166 (0.5261; -2.584)/p: 0.7052). Consideramos também a associação entre o desfecho clínico (recuperados x óbitos), neste cenário encontramos apenas uma variante: rs549908 (alelos: G/T / freq: 0.22 / OR 0.2556 (0.08; - 0.78)/p: 0.01757). Conclusão Esses achados sugerem que a variante do gene da IL-18, rs549908, está associado ao desfecho clínico da COVID-19 e que são necessários mais estudos para avaliar importância das variantes genéticas do gene da IL-18 como marcadores de prognóstico na doença. Ag. Financiadora Fundação Araucária.

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