Project description:Primary objectives: De la 1ère partie de l’étude (Phase I) :- Définir la dose recommandée d’irinotécan selon un schéma d’administration bimensuel en association avec une dose fixe de sorafénib De la 2ème partie de l’étude (Phase II) : - Principal : - Evaluer le taux de contrôle de la maladie (disease control) chez des patients atteints de cancer colorectal métastatique ayant une mutation de KRAS - Secondaires : Evaluer la toxicité, la survie sans progression et la survie globale Primary endpoints: PHASE I : L’escalade de dose est réalisée selon la méthode standard avec au moins 3 patients à chaque palier et un maximum de 6 patients en cas de toxicité limitante. Le nombre minimum de patients est de 3 et le maximum est de 18. En cas d’association irinotécan : 125 mg/m2 + sorafénib : 400 mg deux fois par jour, responsable d’une toxicité limitante, l’essai serait stoppé. Définition de la toxicité dose limitante (DLT)- Toxicité hématologique : grade 4 (granulocytes < 500/mm3, plaquettes < 50 000/mm3) > 7 jours, neutropénie fébrile (fièvre > 38°5 C avec neutropénie de grade 3-4), sepsis concomitant d’une neutropénie de grade 3-4, thrombopénie symptomatique (hémorragie).- Diarrhée grade 4.- Toute toxicité de grade 4 (à l’exception des vomissements en l’absence de traitement préventif ou de l’alopécie).- Toute toxicité nécessitant un retard de cure de plus de 15 jours Définition de la dose maximale tolérée (DMT)La DMT est atteinte si 33% des patients ont au moins une DLT au cours des 3 premières cures de traitement (1,5 cycle). PHASE II : L’objectif principal de l’étude de phase II est le taux de contrôle de la maladie (disease control) défini comme un taux de réponse objective ou une stabilité. - Si le taux de contrôle de la maladie est de 20 % ou moins, l’association expérimentale serait considérée comme inefficace - Si le taux de contrôle de la maladie est de 40 % ou plus, le régime pourrait être considéré comme prometteur. Le plan expérimental de l’étude est un plan de Simon à deux étapes selon un design mini-max (alpha = 10 % ; 1.-beta = 95 %).Un total de 45 patients évaluables est nécessaire à l’inclusion avec une 1ère analyse après 21 patients. A la fin de la 1ère étape (21 patients) : - Si on observe moins de 4 contrôles de la maladie (3 ou moins), l’association expérimentale sera considérée comme inactive et l’essai sera stoppé. - Dans le cas contraire, l’étude sera poursuivie par l’inclusion de 24 patients supplémentaires. A la fin de la 2ème étape: - Si on observe moins de 14 contrôles de la maladie (13 ou moins), le protocole sera considéré comme insuffisamment actif. - Si on observe au moins 14 contrôles de la maladie, le protocole sera considéré comme prometteur. Le Comité de Surveillance de l’essai pourrait considérer d’arrêter les inclusions s’il considère que le taux de toxicités sévères est trop important par rapport à ce qui est attendu dans cette association et dans le cas où l’ensemble des données provenant de sources extérieures à l’essai sont suffisamment convaincant pour influencer les pratiques thérapeutiques. Il en sera de même pour la validation de l’efficacité en phase II. Un plan d’analyse statistique détaillé sera rédigé avant le gel de la base. Le taux de contrôle de la maladie sera calculé avec un intervalle de confiance à 95 % sur l’ensemble des patients inclus et selon l’administration en 2ème ou 3ème ligne de traitement.Les patients inclus en phase I et traités avec une dose sélectionnée d’irinotécan seront inclus dans cette analyse.

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