Project description:Introduction Plusieurs manifestations cutanées satellites de la COVID-19 ont été rapportées ces derniers mois, notamment de multiples cas de pseudo-engelures (les « COVID-toes »), sans que le rôle direct du SARS-CoV-2 dans leur développement ait été formellement démontré. L’hypothèse la plus probable est celle de l’existence chez ces patients d’une réponse antivirale interféron de type 1 exacerbée, expliquant d’une part l’absence de manifestations cliniques de la COVID-19 et la négativité des tests sérologiques, et d’autre part le développement de ces lésions cutanées, similaires à celles observées dans les interféronopathies de type 1. Les quelques observations récentes de pseudo engelures post vaccinales supportent cette hypothèse : nous en rapportons un nouveau cas. Matériel et méthodes Une patiente de 82 ans consultait en urgence pour des lésions palmoplantaires. Elle n’avait pas d’antécédents de syndrome de Raynaud ou d’engelures, n’avait présenté aucun symptôme général évocateur de COVID-19 et ne rapportait pas de contact récent. Ces lésions douloureuses avaient débuté 24 h après la première injection du vaccin à ARNm BNT162b2 (Pfizer), en dehors de toute exposition au froid. L’examen clinique retrouvait des macules érythémato-violacées acrales évocatrices de pseudo-engelures sans autre signe associé. Le bilan biologique standard était normal, le bilan auto-immun négatif (ACAN, cryoglobulinémie, cryogibrinogène). L’examen histologique) d’une lésion palmaire retrouvait un infiltrat lymphocytaire dermique dense(a) formant des agrégats péri-vasculaires(b), péri-sudoraux(c) et péri-nerveux, caractéristique d’engelures. L’immunofluorescence directe était négative. La recherche sérologique d’anticorps IgG anti-SARS-CoV-2 était négative mais positive pour les anticorps anti-Spike, évoquant le début d’une immunité vaccinale sans immunité préalable. La signature interféron sanguine était positive. Discussion Des manifestations cutanées post-vaccins à ARN anti-SARS-CoV-2 commencent à être rapportées, au premier rang desquelles des réactions locales retardées et des réactions au point d’injection, mais également des éruptions urticariennes et morbilliformes. Quelques cas de pseudo-engelures ont également été signalés dans les jours suivant ce type de vaccination. Chez notre patiente, les caractéristiques cliniques et histologiques des lésions étaient indiscernables de celles des pseudo-engelures observées lors de la première vague pandémique. L’absence d’antécédents d’engelures et d’exposition au froid allait à l’encontre d’engelures classiques. Ceci, associé à la positivité de la signature Interféron sanguine de notre patiente, renforce donc l’hypothèse d’une origine immunitaire, plutôt que celle d’un rôle cytopathogène direct du SARS-CoV-2, dans le développement de ces lésions.

Project description:Introduction Les traitements de fond (DMARDs), indispensables pour contrôler l’évolution des rhumatismes inflammatoires chroniques (RIC), sont pour la plupart des immunomodulateurs augmentant statistiquement le risque d’infection sévère. Plusieurs vaccinations sont donc recommandées chez les patients recevant ces traitements. Dans le contexte pandémique récent de COVID-19, la vaccination de ces patients contre le SARS-CoV-2 semble être un enjeu majeur dans leur prise en charge et est recommandée par les sociétés savantes. Mieux identifier les patients réticents à cette vaccination permettrait d’adapter l’information à donner pour favoriser leur adhésion. Patients et méthodes Étude monocentrique transversale observationnelle en pratique courante réalisée chez 150 patients adultes, traités par DMARDs pour un RIC, à la consultation de rhumatologie de l’Hôpital Nord Franche-Comté entre juin et décembre 2021. L’objectif principal était de déterminer les facteurs associés au refus de vaccination contre le SARS-CoV-2. Lors d’une consultation de routine, un questionnaire a été administré aux patients après obtention de leur consentement. Ce questionnaire contenait des données démographiques, liées à la pathologie (type de RIC, degré d’activité, ancienneté de la maladie), liées au traitement (c-DMARDs, b-DMARDs, corticothérapie, traitements synthétiques ciblés, nombre de lignes de DMARDS), concernant les autres vaccinations et les suivis conseillées au cours des RIC (gynécologique, buccodentaire…) ainsi que les régimes alimentaires (végétarien, vegan…). Les patients ne souhaitant pas se faire vacciner répondaient en outre à des questions sur les causes de ce refus. Le critère de jugement principal était la volonté de se faire vacciner contre le SARS-CoV-2. Les facteurs associés à la volonté ou au refus ont été étudiés. Les analyses statistiques ont été réalisées avec le logiciel R++ (ClinicalTrials.gov Identifier : NCT04970550). Résultats Cent femmes et 49 hommes, d’un âge moyen de 57,9 ans, avec un IMC moyen de 27,0, ont été inclus. Le pourcentage de vaccinés était de 72,5 %. Il n’y avait aucune différence entre vaccinés et non vaccinés concernant le sexe, le type de RIC, le DMARD en cours, le nombre de lignes de DMARDs, le niveau d’étude, les autres vaccinations (hépatites, pneumocoque), le suivi recommandé (gynéco, dermato, buccodentaire), le régime alimentaire ou le recours aux médecines alternatives. Les sujets non vaccinés étaient significativement plus jeunes (p = 0,03), plus inquiets des effets indésirables (entre autres, cancer, contamination par le COVID liée au vaccin) et que cela déclenche une poussée de RIC (tous les p = 0,0004). Ils avaient moins confiance en l’industrie pharmaceutique et dans les nouvelles technologies (p = 0,0004). Ils étaient moins souvent vaccinés contre la grippe (p = 0,003). Leur partenaire était moins souvent vacciné(e) contre le COVID-19 (p = 0,002). Conclusion Un peu moins de 3/4 des patients était vaccinés contre le COVID-19. Les facteurs associés au refus de vaccination étaient l’âge moins avancé, un conjoint non vacciné, la peur des effets indésirables et le refus de la vaccination antigrippale. Le type de DMARD (méthotrexate, biomédicament, anti-JAK…) ou de RIC (polyarthrite rhumatoïde, spondylarthrite ankylosante, rhumatisme psoriasique ou associé à une maladie inflammatoire intestinale…) n’influençait pas la décision de vaccination. Pour autant, les patients non vaccinés n’étaient pas moins observant concernant les autres vaccinations (à l’exception de celle de la grippe) et les recommandations de suivi inhérent à leur traitement anti-rhumatismal de fond.

Project description:Introduction Le DITRA, déficit de l’antagoniste du récepteur de l’interleukine trente-six (IL36RA), est un syndrome monogénique auto-inflammatoire rare résultant de l’interaction de mutations autosomiques récessives ou double hétérozygotes composites du gène IL36RN codant pour l’IL-36RA, avec des facteurs déclenchants tels que l’infection et la grossesse. Matériel et méthodes Un patient de 16 ans souffrant de DITRA (mutation c.4G > T) à début précoce se présentait pour une poussée de psoriasis pustuleux généralisé (PPG) couvrant 60 % de la surface corporelle (GPPPGA = 3/5 ; GPPASI = 45,2/72), survenant 2 jours après l’apparition des premiers symptômes de COVID-19: céphalalgie fébrile, asthénie, anosmie. Il était en rémission clinique complète depuis des mois après l’arrêt de l’adalimumab, initié suite aux échecs de l’acitrétine et de la ciclosporine. On notait une hyperleucocytose sanguine à neutrophiles (17610/mm3), une CRP normale. La PCR multiplex nasopharyngée confirmait l’atteinte exclusive par un SARS-CoV-2. À j32, la sérologie COVID-19 était fortement positive (indice 5,79) associée à une forte augmentation de la signature transcriptomique sanguine neutrophilique mais pas chez la sœur légèrement atteinte et non infectée. L’expression de l’ARNm des gènes de signature de l’interféron (ISG) était normale dans les 2 cas. La poussée de PPG s’est amendée à 2 mois de la réintroduction de l’adalimumab, sans rechute. Discussion Le DITRA est caractérisé par des poussées aiguës de PPG parfois mortelles, associées à une anomalie d’expression ou fonction de l’IL36RA. Des signatures transcriptomiques neutrophilique et de l’IFN de type 1 ont été décrites, mais inconstantes pour cette dernière. Il s’agit du 1er cas de poussée de DITRA induite par le SARS-CoV-2, confirmant l’impact des déclencheurs infectieux, en particulier des infections respiratoires virales (IRV), sur le profil évolutif de ce syndrome auto-inflammatoire. Les interactions moléculaires et cellulaires reliant l’inflammation bronchique induite par le SARS-CoV-2 et l’inflammation cutanée/systémique dans le PPG, restent inconnues. La forte signature neutrophilique est associée à une augmentation de l’IL-36 et des chimiokines attirant/activant les neutrophiles (CXCL-1, CXCL-2, CXCL-8,…). L’IFN-I joue un rôle déterminant dans une réponse immunitaire efficace contre le SARS-CoV-2 mais n’était pas augmenté contrairement à d’autres PPG, démontrant l’existence de voies d’inflammation alternatives pour le déclenchement des poussées. Le clivage catalytique par l’élastase de la forme immature et inactive de l’IL-36RA pour une fonction optimale de l’antagoniste est obligatoire pour prévenir l’inflammation neutrophilique cutanée aiguë après des événements déclencheurs. Le rôle de la voie IL-36 dans l’inflammation bronchique et ce cas ouvrent la voie à des études mécanistiques visant à déchiffrer les liens moléculaires et cellulaires entre les IRV et les poussées de psoriasis.

Project description:Introduction L’association ipilimumab (IPI) + nivolumab (NIVO) offre un taux de réponse et de guérison supérieur aux anti-PD1 en monothérapie mais expose à des événements indésirables immunitaires (EII) plus fréquents. La COVID-19 a tué plus de 3 M de personnes. Comme les patients atteints de cancers sont particulièrement exposés aux formes sévères/mortelles, la vaccination est recommandée. Il n’existe pas de données testant la relation entre vaccination et développement/exacerbation des EII au cours du traitement par ICI. Nous rapportons un cas de myopathie nécrosante survenue 10 jours après la vaccination contre la COVID-19 chez un patient atteint d’un mélanome avancé traité par IPI + NIVO. Matériel et méthodes Un homme de 43 ans était inclus en 2015 dans l’essai adjuvant EORTC MK-3475 (pembrolizumab vs. placebo) pour un mélanome stade IIIb. E n 02/2021 une récidive ganglionnaire lombo-aortique, non opérable survenait. Malgré un statut BRAF (+) et une levée d’aveugle révélant qu’il avait reçu le pembrolizumab (sans EII à l’époque), un traitement par IPI + NIVO était alors débuté. Il recevait sa 1ère et 2e injection les 25/02 et 19/03/21. Le 12/03, il recevait sa 1ère dose de vaccin COVID-19 (Pfizer/BioNTech), sans réaction immédiate. Le 22/03 il développait un tableau associant: myalgies, faiblesse musculaire des membres, dysphagie, dyspnée, dysphonie et diplopie bilatérale avec rhabdomyolyse (CK 12647 U/L). Le bilan immunologique revenait négatif. L’ENMG décrivait un syndrome myogène. L’IRM musculaire révélait un aspect de myosite (muscles rotateurs du cou/de la cuisse) et l’histologie retrouvait un aspect de myopathie inflammatoire avec nécrose multifocale de myocytes et infiltrat inflammatoire à prédominance macrophagique. Le diagnostic de myopathie nécrosante grade IV était retenu. L’immunothérapie était arrêtée et une corticothérapie (bolus puis per os) permettait une amélioration progressive. Le patient est toujours sous corticothérapie orale, la surveillance oncologique montre à ce jour une réponse partielle. La 2e injection du vaccin n’a pas été faite d’autant plus que les IgG étaient fortement positives. Discussion Des myosites secondaires aux ICI, au COVID-19 et de façon plus anecdotique à la vaccination ont été rapportées. Ici, l’association temporelle étroite de la bi-ICI et du diagnostic de myopathie suggère que la myopathie est un EII et que la vaccination a contribué au développement de la myopathie par un effet de boost immunitaire. Le scénario inverse ne peut être exclu. Parce que de plus en plus de patients traités par ICI seront vaccinés dans les prochains mois, les cliniciens doivent être conscients de cette association potentielle du vaccin COVID-19 et de l’exacerbation des EII. Des données prospectives de pharmacovigilance sont nécessaires.

Project description:Introduction L’immunothérapie fait partie des standards de traitement actuels du mélanome et des cancers bronchiques non à petites cellules. Les infections bactériennes et virales entraînent une réponse immunitaire anti-infectieuse qui peut également conduire à une réponse anti-tumorale. Nous présentons 2 cas de vraisemblable réponse tumorale médiée par une réaction immunitaire dirigée contre le SARS-CoV-2. Matériel et méthodes Nous avons précédemment publié le cas d’une patiente de 84 ans suivie pour un mélanome BRAF sauvage métastatique ganglionnaire et péritonéal. Un traitement par dabrafénib + tramétinib était administré de juillet à septembre 2020 et interrompu pour toxicité. Compte tenu de son mauvais état général, des soins palliatifs exclusifs étaient engagés. En décembre 2020, une métastase ganglionnaire cervicale était irradiée en RCMI (20 Gy en 5 × 4 Gy). En janvier 2021, la patiente était hospitalisée pour une pneumopathie à SARS-CoV-2. Le scanner révélait une régression spontanée de 20 à 25% de la taille de l’ensemble des lésions secondaires. Parallèlement, en janvier 2021, un homme de 61 ans était pris en charge pour une récidive pulmonaire d’un carcinome épidermoïde bronchique métastatique antérieurement traité par 6 cycles carboplatine–paclitaxel de novembre 2018 à avril 2019 puis par irradiation d’une première récidive pulmonaire d’avril à juin 2020. Une biopsie de la récidive était réalisée en mars 2021 qui confirmait la récidive d’un carcinome épidermoïde bronchique PD-L1 négatif. Entre février et mars 2021, le patient recevait 2 injections du vaccin ARN BNT162b2 contre le SARS-CoV-2. Le scanner d’avril 2021 révélait une diminution spontanée de la récidive pulmonaire avec une levée complète de l’atélectasie sous-jacente. Discussion Ces deux observations de réponse anti-tumorale spontanée après une réaction immunitaire dirigée contre le SARS-CoV-2 nous font émettre l’hypothèse d’une réaction immunitaire anti-tumorale croisée. L’infection par le SARS-CoV-2 entraîne une réaction immunitaire innée en stimulant le TLR et la sécrétion de cytokines pro-inflammatoires. Le vaccin ARN BNT162b2 provoque également une réaction immunitaire qui fait intervenir les lymphocytes T CD4+ et CD8+ à orientation Th1 qui sont impliqués dans la réponse immunitaire anti-tumorale. Nous pensons que la stimulation immunitaire initiée par le SARS-CoV-2 ou le vaccin dirigé contre le virus dans les 2 observations présentées a entraîné secondairement une réponse immunitaire anti-tumorale. Conclusion La réponse immunitaire anti-infectieuse induite par le SARS-CoV-2 et le vaccin ARN dirigé contre ce virus pourrait entraîner une réponse anti-tumorale croisée.

Project description:Introduction De nombreux cas d’engelures ont été rapportés pendant la première vague de la pandémie de COVID-19. Chez certains patients, des récidives ont été observées. Cependant, la proportion de récidives et le profil clinique des patients susceptibles d’en présenter sont incomplètement élucidés à ce jour. Notre objectif était de renseigner le devenir des engelures associées au SARS-CoV-2, et de déterminer les facteurs de risque de guérison incomplète. Matériel et méthodes Un questionnaire de suivi était adressé le 31 décembre 2020 aux patients ayant consulté entre mars et mai 2020 aux CHU de Rennes, Nantes, Anger, Tours, et Brest pour des engelures. Une téléconsultation était proposée à tous les patients ayant rapporté des manifestations acrales persistantes ou récidivantes. Résultats Parmi les 82 patients ayant présenté des engelures, 27 (33 %) ont guéri sans récidive, et 33 (40 %) ont récidivé après la résolution des engelures du printemps 2020. Vingt-deux (27 %) ont développé des manifestations acrales persistantes, de type acrocyanose principalement, suivies ou non de récidives d’engelures. La plupart des récidives d’engelures a eu lieu pendant l’automne ou l’hiver. Vingt pour cent des patients avaient des antécédents d’engelures, ce qui n’était pas associé au fait de récidiver ou de conserver des manifestations acrales : odds ratio (OR) = 1,02 ; intervalle de confiance à 95 % (IC95 %) [0,79 ; 1,32]). En revanche, les femmes avaient significativement plus de risque de présenter des manifestations acrales persistantes ou récidivantes (OR = 1,30 ; IC95 % [1,06 ; 1,59]). L’âge, les symptômes systémiques de COVID-19, la localisation et la durée de l’épisode initial n’étaient pas associées au fait de guérir ou de présenter des manifestations persistantes ou récidivantes. Par ailleurs, 2 patients rapportaient des arthralgies inflammatoires simultanées aux récidives d’engelures, et 4 gardaient un syndrome sec depuis les engelures. Discussion Dix mois après avoir rapporté des engelures associées au SARS-CoV-2, deux tiers des patients ont fait l’expérience de récidives d’engelures ou de manifestations acrales persistantes. Le regroupement des récidives sur l’automne et l’hiver, période de seconde vague de Covid-19, mais aussi de temps froid et humide, peut faire évoquer 2 types de déclencheurs : une réexposition au SARS-CoV-2 ou bien des conditions climatiques favorables aux engelures. Il a été supposé que les engelures du printemps 2020 aient été secondaires à une réponse interféron anti-SARS-CoV-2. La réponse immunologique pourrait être de longue durée, et entraîner localement des manifestations acrales persistantes ou récidivantes, et même au niveau systémique des symptômes de dysimmunité.

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Impact de l’infection par le SARS-CoV2 chez la femme enceinte et ses consequences en sante au travail Impact of SARS-CoV2 infection in pregnant women and its occupational health consequences

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